宝运莱

      溴结构域和末端外结构域蛋白（BET）包括BRD2/3/4/T 四个亚型，在多种原癌基因如 MYC、 BCL2 等的转录表达调控中起重要作用，近年来成为重要的癌症治疗靶点。早期发现的BET抑制剂会导致靶蛋白BRD4 的表达增加，可能是其药效不佳的原因之一。宝运莱自主研发的BPI-23314是一种全新结构的、强效、高选择性、且具有靶点蛋白降解作用的小分子口服BET抑制剂。

      体外试验显示，BPI-23314具有广泛的抗肿瘤细胞增殖作用，包括多种血液瘤和实体瘤细胞；BPI-23314可显着降低MYC、BCL2基因的转录，从而将MV-4-11 急性髓系白血病细胞周期阻滞在G1静息期，并诱导细胞凋亡。在多种血液瘤和实体瘤异种移植肿瘤药效模型中，BPI-23314可剂量依赖性地抑制肿瘤生长，甚至导致肿瘤消退。值得注意的是，BPI-23314在MV-4-11细胞和异种移植物的肿瘤中不但不增加BRD4蛋白的累积，而且还可以将BRD4蛋白降解。这是它区别于其它BET抑制剂的特性之一，可能是其具有较好体内药效的原因之一，在未来的临床开发中可能降低耐药风险。

     BPI-23314作为一种新型口服小分子BET抑制剂，已于2019年3月获得中国NMPA的IND批准，目前正在急性髓系白血病中进行I期临床研究。

      致癌性的NTRK基因融合在常见癌种中发生率低，但在包括儿童恶性肿瘤在内的罕见癌种中发生率很高。第一代TRK抑制剂在携带NTRK融合的癌症治疗中取得了巨大成功，具有高缓解率和很长的缓解持续时间。然而，获得性耐药突变如TRKA G595R或TRKC G623R成为了新的亟待解决的问题。

      宝运莱药业致力于开发对原发TRK融合及一代TRK抑制剂的常见获得性耐药突变均有效的二代抑制剂，通过结构建模指导合理药物设计，发现了具有理想活性及优越类药性质的二代TRK抑制剂BPI-28592。BPI-28592是一个新的化学实体，对各种原发TRK融合蛋白具有亚纳摩尔水平的效价。更重要的是，对于一代TRK抑制剂耐药的患者中检测到的常见突变，该分子依然表现出低纳摩尔水平的抑制活性，例如TRKA G595R、TRKA F589L、TRKA G667C和TRKC G623R等。

      BPI-28592在激酶谱扫描中具有高度选择性。在细胞水平上，BPI-28592能够剂量依赖性地阻断TRK蛋白磷酸化及其下游信号转导，并抑制TRK融合及其突变型细胞系的增殖。此外，BPI-29592在TRK融合及其突变型细胞系的移植瘤模型中具有良好的药效。在临床前毒理学研究中，BPI-28592在多个临床前种属中表现出高口服暴露量、良好的ADME性质和很宽的治疗窗口。

      综上，宝运莱开发的BPI-28592是一种全新、强效、选择性的二代TRK激酶抑制剂。该分子于2020年4月28日获得临床批件，并计划在2020年进入I期临床开发。